以廣州、深圳、珠海為試點(diǎn)！“解綁”醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)與生產(chǎn)許可

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記者從省食品藥品監(jiān)督管理局獲悉，8月16日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批復(fù)同意《廣東省醫(yī)療器械注冊(cè)人制度試點(diǎn)工作方案》（以下稱《方案》），標(biāo)志著即日起廣東省“醫(yī)療器械注冊(cè)人制度”正式落地實(shí)施。

《方案》提出，今后廣州、深圳、珠海三個(gè)試點(diǎn)地區(qū)的醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人可以委托廣東省醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)產(chǎn)品，允許醫(yī)療器械研發(fā)機(jī)構(gòu)和科研人員申請(qǐng)醫(yī)療器械上市許可，在探索醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)與生產(chǎn)許可“解綁”分離的管理模式上取得突破。

“捆綁制”注冊(cè)管理不利于研發(fā)創(chuàng)新

醫(yī)療器械注冊(cè)人制度，是指符合條件的醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人可以單獨(dú)申請(qǐng)醫(yī)療器械注冊(cè)證，然后委托給有資質(zhì)和生產(chǎn)能力的生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)，從而實(shí)現(xiàn)醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)和生產(chǎn)許可的“解綁”。醫(yī)療器械注冊(cè)人制度是現(xiàn)行醫(yī)療器械法規(guī)背景下的上市許可持有人制度。

近十年來(lái)，我國(guó)醫(yī)療器械創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)高度活躍，新產(chǎn)品、新業(yè)態(tài)不斷涌現(xiàn)，醫(yī)療器械市場(chǎng)規(guī)模從2001年到2016年年均復(fù)合增長(zhǎng)率22.37%，遠(yuǎn)超全球醫(yī)療器械行業(yè)7%-8%的增速。

其中，廣東的醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)較好，醫(yī)療器械創(chuàng)新活躍。據(jù)2017年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示：廣東企業(yè)獲國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局批準(zhǔn)的三類醫(yī)療器械155個(gè)，約占全國(guó)總數(shù)1/5；進(jìn)入總局創(chuàng)新特別審批程序產(chǎn)品數(shù)占全國(guó)總數(shù)1/5；進(jìn)入總局優(yōu)先審批程序產(chǎn)品數(shù)占全國(guó)總數(shù)1/3；全省產(chǎn)值約1300億元，占全國(guó)總數(shù)的近1/3；向總局報(bào)送三類創(chuàng)新51宗，同比增長(zhǎng)50%。在新一輪醫(yī)療器械行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)中，廣東面臨著更復(fù)雜的市場(chǎng)環(huán)境、更艱巨的轉(zhuǎn)型挑戰(zhàn)，需借助全球配置資源要素，需依靠制度創(chuàng)新促進(jìn)發(fā)展。

2014年6月1日，新修訂《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》及配套規(guī)章實(shí)施出臺(tái)。雖然改變了原先由取得生產(chǎn)許可證的企業(yè)申辦注冊(cè)的要求，變成先辦理產(chǎn)品注冊(cè)，后辦理生產(chǎn)許可，但法規(guī)仍要求申請(qǐng)人必須是企業(yè)，必須由自己設(shè)廠生產(chǎn)產(chǎn)品，注冊(cè)檢驗(yàn)樣品不得委托生產(chǎn)，實(shí)質(zhì)上將產(chǎn)品注冊(cè)與生產(chǎn)許可“捆綁”。

隨著我國(guó)市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)體制逐步完善，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新研發(fā)能力不斷發(fā)展，人民群眾對(duì)安全、有效和可及藥品的需求不斷增長(zhǎng)的情況下，這種“捆綁制”注冊(cè)管理的弊端日益凸顯，影響了創(chuàng)新研發(fā)和持續(xù)提高產(chǎn)品質(zhì)量的責(zé)任和熱情，限制了創(chuàng)新要素的合理配置，已成為制約我國(guó)醫(yī)療器械行業(yè)進(jìn)一步發(fā)展的因素之一。

2015年8月，國(guó)務(wù)院印發(fā)《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》（國(guó)發(fā)〔2015〕44號(hào)）揭開(kāi)了深化我國(guó)藥品監(jiān)管制度改革的大幕。藥品、醫(yī)療器械上市許可持有人制度是重要內(nèi)容之一。

2017年10月8日，中共中央辦公廳和國(guó)務(wù)院辦公廳聯(lián)合印發(fā)《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)》，更是明確改革方向，提出加強(qiáng)藥品醫(yī)療器械全生命周期管理，推動(dòng)上市許可持有人制度全面實(shí)施。及時(shí)總結(jié)藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)經(jīng)驗(yàn)，推動(dòng)修訂藥品管理法，力爭(zhēng)早日在全國(guó)推開(kāi)。

產(chǎn)品“孵化”期自貿(mào)區(qū)醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人即可委托生產(chǎn)

此次《方案》中有關(guān)“醫(yī)療器械注冊(cè)人制度”的改革措施主要包括五項(xiàng)。首先，允許中國(guó)（廣東）自由貿(mào)易試驗(yàn)區(qū)內(nèi)的醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人，以及廣州、深圳、珠海市的醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人可以委托廣東省醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)樣品。這意味著當(dāng)產(chǎn)品還在“孵化”階段，就允許自貿(mào)區(qū)內(nèi)醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人委托生產(chǎn)，無(wú)論該樣品是否進(jìn)入創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批程序。

同時(shí)，允許注冊(cè)人可以自行生產(chǎn)或者委托其他企業(yè)生產(chǎn)醫(yī)療器械。取得注冊(cè)證后，注冊(cè)人具備相應(yīng)生產(chǎn)能力的，可以在辦理醫(yī)療器械生產(chǎn)許可后自行生產(chǎn)；注冊(cè)人不具備相應(yīng)生產(chǎn)能力的，可以委托其他企業(yè)生產(chǎn)，并辦理委托生產(chǎn)相關(guān)手續(xù)。受托人不具備相應(yīng)生產(chǎn)資質(zhì)的，可提交注冊(cè)人的醫(yī)療器械注冊(cè)證辦理生產(chǎn)許可。

在銷售環(huán)節(jié)，《方案》提出，注冊(cè)人可以自行銷售醫(yī)療器械，無(wú)需辦理醫(yī)療器械經(jīng)營(yíng)許可或者備案，也可以委托具備相應(yīng)條件的醫(yī)療器械經(jīng)營(yíng)企業(yè)銷售醫(yī)療器械。委托銷售醫(yī)療器械的，注冊(cè)人應(yīng)當(dāng)對(duì)所委托銷售的醫(yī)療器械質(zhì)量負(fù)責(zé)，與受托經(jīng)營(yíng)企業(yè)簽訂委托協(xié)議，明確雙方權(quán)利、義務(wù)和責(zé)任，并加強(qiáng)對(duì)受托經(jīng)營(yíng)行為的管理，保證其按照法定要求進(jìn)行銷售。

對(duì)于現(xiàn)有的已持有注冊(cè)證的醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)，可以實(shí)現(xiàn)注冊(cè)與生產(chǎn)“剝離”?！斗桨浮诽岢觯?nèi)已取得醫(yī)療器械注冊(cè)證的醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)，可參照《方案》有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。

此外，鼓勵(lì)集團(tuán)公司成為注冊(cè)人。醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)集團(tuán)公司可以將各控股子公司的醫(yī)療器械注冊(cè)證集中到集團(tuán)公司持有。集團(tuán)公司按各控股子公司生產(chǎn)加工能力將產(chǎn)品進(jìn)行調(diào)配整合，使各子公司成為有特點(diǎn)、有優(yōu)勢(shì)、有規(guī)模的生產(chǎn)基地，集團(tuán)公司對(duì)各子公司實(shí)行統(tǒng)一的質(zhì)量管理體系，集團(tuán)公司對(duì)所有上市的產(chǎn)品質(zhì)量負(fù)全部責(zé)任。

據(jù)省食藥監(jiān)負(fù)責(zé)人介紹，此次《方案》中的試點(diǎn)改革將有利于強(qiáng)化注冊(cè)人全生命周期責(zé)任，鼓勵(lì)創(chuàng)新研發(fā)和持續(xù)改進(jìn)質(zhì)量，進(jìn)一步促進(jìn)科研人才、研發(fā)機(jī)構(gòu)和創(chuàng)新企業(yè)集聚，優(yōu)化創(chuàng)新資源的市場(chǎng)配置，加快醫(yī)療器械上市。同時(shí)，有利于完善醫(yī)療器械注冊(cè)生產(chǎn)監(jiān)管制度，促進(jìn)審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)提升和審評(píng)統(tǒng)一，建立有效的跨區(qū)域事中事后監(jiān)管方式。

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過(guò)敏兒童患復(fù)雜闌尾炎風(fēng)險(xiǎn)低

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瑞典研究人員日前在學(xué)術(shù)期刊《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志·小兒科》上發(fā)表報(bào)告說(shuō)，他們發(fā)現(xiàn)過(guò)敏兒童和青少年罹患復(fù)雜闌尾炎的風(fēng)險(xiǎn)較低。這一發(fā)現(xiàn)有望幫助臨床醫(yī)生及時(shí)診斷復(fù)雜闌尾炎。

闌尾炎是在兒童和青少年中常見(jiàn)的一種急性疾病，其中三分之一的患病兒童和青少年由于病情復(fù)雜，往往需要住院較長(zhǎng)時(shí)間，甚至接受多次手術(shù)。此前醫(yī)學(xué)界不了解為何一些兒童會(huì)罹患較為復(fù)雜的闌尾炎，以及是否能夠避免這種情況。

瑞典隆德大學(xué)和斯科訥大學(xué)醫(yī)院的研究人員調(diào)查了２００７年至２０１７年間６０５名在斯科訥大學(xué)醫(yī)院接受闌尾切除術(shù)的１５歲以下患者，其中１０２名有過(guò)敏癥狀，另外５０３名沒(méi)有過(guò)敏癥狀。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，僅有約五分之一的過(guò)敏兒童和青少年罹患復(fù)雜闌尾炎，而在沒(méi)有過(guò)敏癥狀的兒童和青少年中，有將近一半人罹患復(fù)雜闌尾炎。

研究人員說(shuō)，有一種理論認(rèn)為，罹患闌尾炎的復(fù)雜程度與患者身體的免疫應(yīng)答有關(guān)，過(guò)敏兒童和青少年罹患復(fù)雜闌尾炎風(fēng)險(xiǎn)較低，可能是因?yàn)樗麄兊拿庖邞?yīng)答與非過(guò)敏兒童和青少年不同。

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研究發(fā)現(xiàn)濾泡輔助性T細(xì)胞分化調(diào)控新機(jī)制

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8月7日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS）在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所孫兵研究組與中國(guó)科學(xué)院上海巴斯德研究所王海坤研究組合作完成的題為Extracellular matrix protein 1 promotes follicular helper T cell differentiation and antibody production的研究成果。研究揭示了一種新的濾泡輔助性T細(xì)胞(TFH)分化的機(jī)制。

B細(xì)胞和漿細(xì)胞分泌的高親和力抗體對(duì)于機(jī)體抵抗和清除病原體感染至關(guān)重要，而生發(fā)中心的形成、B細(xì)胞的分化和抗體親和力成熟過(guò)程都離不開(kāi)濾泡輔助性T細(xì)胞(TFH)的輔助作用。這類特殊的輔助性T細(xì)胞定位于生發(fā)中心，其高表達(dá)CXCR5、PD1和ICOS等表面受體，細(xì)胞的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子為Bcl6。TFH細(xì)胞的分化受到多種信號(hào)通路的調(diào)控。在小鼠中，IL-6和IL-21是兩個(gè)主要促進(jìn)TFH細(xì)胞分化的細(xì)胞因子，有研究表明低表達(dá)IL-2R岬腃D4+T細(xì)胞傾向于分化為T(mén)FH細(xì)胞，IL-2-STAT5信號(hào)通路主要通過(guò)上調(diào)Blimp1表達(dá)和下調(diào)Bcl6表達(dá)抑制TFH細(xì)胞分化。在此基礎(chǔ)上該研究進(jìn)一步深入探索了TFH細(xì)胞分化和抗體生成調(diào)控機(jī)制。

該研究發(fā)現(xiàn)ECM1缺失小鼠表現(xiàn)出TFH細(xì)胞分化、生發(fā)中心形成和抗原特異性抗體分泌的顯著降低；相反，給野生型小鼠體內(nèi)注入過(guò)量的重組ECM1蛋白會(huì)增強(qiáng)TFH細(xì)胞分化和生發(fā)中心反應(yīng)；給流感感染小鼠注射重組ECM1蛋白會(huì)增強(qiáng)TFH細(xì)胞分化，促進(jìn)流感特異性中和性抗體的分泌；進(jìn)一步機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)ECM1通過(guò)阻斷IL-2-STAT5信號(hào)通路來(lái)抑制Blimp1的表達(dá)，同時(shí)促進(jìn)Bcl6的表達(dá)，從而調(diào)控TFH細(xì)胞的分化；此項(xiàng)成果揭示出ECM1蛋白可以正性調(diào)控TFH細(xì)胞的分化和抗體生成，有重要的科學(xué)意義和潛在的應(yīng)用價(jià)值。

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腫瘤可視化研究資助明確5大方向

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近日，國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)發(fā)布《腫瘤演進(jìn)與診療的分子功能可視化研究重大研究計(jì)劃2018年度項(xiàng)目指南》。據(jù)悉，該項(xiàng)目將要解決的核心科學(xué)問(wèn)題為腫瘤演進(jìn)過(guò)程中關(guān)鍵分子的信息提取、特征確定、功能可視化及其診療意義?！吨改稀饭膭?lì)申請(qǐng)人采用多學(xué)科交叉的研究手段，注重與信息科學(xué)、化學(xué)科學(xué)、數(shù)理科學(xué)等領(lǐng)域的合作。

根據(jù)《指南》，該重大研究計(jì)劃旨在通過(guò)對(duì)腫瘤演進(jìn)和診療的關(guān)鍵分子功能可視化研究，形成對(duì)惡性腫瘤本質(zhì)的新認(rèn)識(shí)。聚焦于腫瘤演進(jìn)的關(guān)鍵分子與功能甄別、分子網(wǎng)絡(luò)與表型圖譜構(gòu)建以及基于分子功能可視化的腫瘤診斷與療效評(píng)估，闡述腫瘤分子成像基礎(chǔ)、腫瘤異質(zhì)性和微環(huán)境演進(jìn)機(jī)制，明確腫瘤各演進(jìn)階段的生物學(xué)表征和惡性本質(zhì)及影像-病理-組學(xué)融合診斷意義，加速腫瘤基礎(chǔ)研究成果向臨床診療的轉(zhuǎn)化，為提高我國(guó)腫瘤患者的5年生存率和降低死亡率提供科學(xué)依據(jù)。

《指南》明確了2018年度擬重點(diǎn)資助的5大方向。一是早期腫瘤的成像基礎(chǔ)與分子影像特征研究，旨在研發(fā)對(duì)惡性腫瘤可治愈階段進(jìn)行早期檢測(cè)的分子影像學(xué)新方法，為早期惡性腫瘤的預(yù)防性干預(yù)提供新手段；二是腫瘤免疫和代謝微環(huán)境演進(jìn)的可視化研究。目的是揭示細(xì)胞間相互作用和代謝活動(dòng)變化影響腫瘤發(fā)生發(fā)展的機(jī)理；三是腫瘤影像、病理與多組學(xué)融合的智能診斷研究?；谛滦腿斯ぶ悄芗夹g(shù)、腫瘤影像和病理大數(shù)據(jù)，建立影像組學(xué)研究新思路和腫瘤診斷新方法，探索人工智能輔助腫瘤影像病理診斷和預(yù)測(cè)腫瘤演進(jìn)的應(yīng)用模式；四是腫瘤異質(zhì)性的分子影像功能分型研究，為構(gòu)建腫瘤分子影像的功能分型指標(biāo)體系，探索實(shí)現(xiàn)“無(wú)創(chuàng)”病理診斷的途徑和技術(shù)；五是腫瘤序貫性治療的分子影像監(jiān)測(cè)研究，以期實(shí)現(xiàn)藥物靶點(diǎn)活性狀態(tài)的可視化，指導(dǎo)抗腫瘤藥物的選擇。

2018年度擬資助培育項(xiàng)目約20項(xiàng)，直接費(fèi)用的資助強(qiáng)度約為60萬(wàn)元/項(xiàng)～80萬(wàn)元/項(xiàng)，資助期限為3年；擬資助重點(diǎn)支持項(xiàng)目約7項(xiàng)，直接費(fèi)用的平均資助強(qiáng)度約為300萬(wàn)元/項(xiàng)，資助期限為4年。

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